Гемохроматоз

Введение

Гемохроматоз — это генетическое заболевание, при котором происходит нарушение обмена железа с его избыточным накоплением в печени, сердце, поджелудочной железе и гипофизе.

Распространенность

Гемохроматоз — одно из самых частых генетических заболеваний. Больше всего случаев заболевания зарегистрировано в северной Европе. Распространенность гена гемохроматоза (гомозиготы) составляет 5% среди населения. Сама болезнь встречается у 0.3% населения. Соотношение заболевания мужчин по отношению к женщинам — 10:1. В 70% случаев первые симптомы заболевания появляются в возрасте от 40 до 60 лет.

Анатомия и физиология печени

При гемохроматозе чаще всего поражается печень, которая участвует в обмене железа.

Печень расположена под правым куполом диафрагмы. Вверху печень прилежит к диафрагме. Нижняя граница печени находится на уровне 12 ребра. Снизу печени находится желчный пузырь. Вес печени у взрослого человека составляет примерно 3% от массы тела.

Печень — это орган красновато-бурого цвета, неправильной формы и мягкой консистенции. В ней различают правую и левую доли. Часть правой доли, которая находится между ямкой желчного пузыря (ложе желчного пузыря) и воротами печени (где проходят различные сосуды, нервы), называется квадратной долей.

Печень сверху покрыта капсулой. В капсуле находятся нервы, которые иннервируют печень. Печень состоит из клеток, называющихся гепатоцитами. Эти клетки принимают участие в синтезе различных белков, солей, а также участвуют в желчеобразовании (сложный процесс, в результате которого образуется желчь).

Функции печени: 1. Обезвреживание различных вредных для организма веществ. Печень обезвреживает различные токсины (аммиак, ацетон, фенол, этанол), яды, аллергены (различные субстанции, вызывающие аллергическую реакцию организма).

2. Функция депо. Печень является хранилищем гликогена (запасной углевод, образованный из глюкозы), тем самым участвуя в метаболизме (обмене)глюкозы. Гликоген образуется после еды, когда уровень глюкозы в крови резко вырастает. Повышенный уровень глюкозы в крови ведет к выработке инсулина, а он, в свою очередь, участвует в преобразовании глюкозы в гликоген. Когда уровень сахара в крови снижается, гликоген выходит из печени, и под действием глюкагона преобразуется обратно в глюкозу.

3. Печень синтезирует желчные кислоты и билирубин. Впоследствии желчные кислоты, билирубин и многие другие вещества печень использует для создания желчи. Желчь — это вязкая жидкость зеленовато-желтого цвета. Она необходима для нормального пищеварения. Желчь, выделяясь в просвет двенадцатиперстной кишки, активирует множество ферментов (липазу, трипсин, химотрипсин), а также непосредственно участвует в расщеплении жиров.

4. Обезвреживание излишка гормонов, медиаторов (химические вещества, участвующие в проведении нервного импульса). Если излишек гормонов вовремя не обезвреживается, происходят серьезные нарушения обмена веществ и жизнедеятельности организма в целом.

5. Хранение и накопление витаминов, особенно группы А, D, В₁₂. Также хочется отметить, что печень участвует в метаболизме витаминов Е, К, РР и фолиевой кислоты (необходима для синтеза ДНК).

6. Печень только у плода участвует в кроветворении. У взрослого человека она играет роль в свертывании крови (вырабатывает фибриноген, протромбин). Также печень синтезирует альбумины (белки-переносчики, расположенные в плазме крови).

7. Печень синтезирует некоторые гормоны, участвующие в пищеварении.

Роль железа в организме

Основной источник железа для человека — это продукты питания, такие как:

• мясо;
• печень;
• почки.

Эти продукты содержат железо в легкоусвояемой форме.

Железо накапливается (депонируется) в печени, селезенке, костном мозге в виде ферритина (железосодержащий белок). В случае необходимости железо выходит из депо и используется.

Функции железа в организме человека:

• железо необходимо для синтеза эритроцитов (красных телец крови) и гемоглобина (белок, переносящий кислород);
• играет немаловажную роль в синтезе клеток иммунной системы (лейкоциты, макрофаги);
• играет роль в процессе выработки энергии в мышцах;
• участвует в обмене холестерина;
• способствует дезинтоксикации организма от вредных веществ;
• препятствует накоплению в организме радиоактивных веществ (например, плутония);
• входит в состав многих ферментов (каталаза, цитохромы), белков в крови;
• участвует в синтезе ДНК.

Причины гемохроматоза

Причиной болезни является анормальный (больной) ген. Этот ген увеличивает риск заболеваемости гемохроматозом. Он расположен на левом плече 4 хромосомы. Болезнь развивается только у гомозиготных людей.

Ген, ответственный за заболевание, называется HFE. В нем происходит мутация Сys 282 – Tyr (встречается в 75,5% случаев) и мутация His63Asp (встречается в 45,5% случаев).

Люди, не имеющие аномального гена, даже при избыточном поступлении железа в организм не заболевают. Хочется отметить, что гемохроматоз вместе с алкоголизмом встречается в 2% случаев. Участие алкоголя, как элемент риска при заболевании гемохроматозом, пока не доказано.

Главный дефект при гемохромотозе состоит в увеличении всасывания из кишечника железа. Усиленное всасывание железа ведет к прогрессивному увеличению его концентрации в организме. В норме у взрослого человека в организме находится 3-5 граммов железа. Остальное железо (которое образуется посредством разрушения постаревших эритроцитов) снова используется организмом. В сутки из организма выводится 1-2 миллиграмма железа (у женщин больше из-за менструаций). Примерно столько же всасывается из кишечника.

Основные причины увеличения количества железа в организме человека:

1. Наследственный гемохроматоз:

• мутации в гене HFE;
• мутации 2 рецептора белка трансферина (передается по аутосомно-рецессивному типу);
• мутации других переносчиков железа;
• ранний гемохроматоз (у детей).

2. Вторичные причины, приводящие к увеличению железа:

• Талассемия – заболевание, при котором поражается различные цепи глобина. При данном заболевании происходит разрушение большого количества эритроцитов. При этом выделяется гемоглобин, который разрушается до различных метаболитов, и высвобождается железо.
• Печеночные заболевания (алкогольный гепатит, хронический вирусный гепатит B и С, порфирия и др.

3. Увеличение железа вследствие введения внутривенных препаратов:

• переливание крови (чужеродные эритроциты живут много меньше, чем свои, и разрушаясь, выделяют железо);
• вливание железа;
• постоянный гемодиализ.

Что же происходит с органами и тканями при гемохроматозе?

Самым характерным изменением со стороны печени и других органов является фиброз. Фиброз – замена нормальных клеток соединительными. При фиброзе происходит уплотнение тканей органов, появление рубцовых изменений. Фиброз постепенно переходит в цирроз. При правильном лечении фиброз может быть обратим.

При циррозе происходит необратимое замещение клеток органов фиброзной тканью. Главным последствием цирроза, как правило, является значительное снижение функции печени.

Симптомы гемохроматоза

Пациенты, которые выявлены на начальных стадиях заболевания, не предъявляют жалоб. На ранних стадиях заболевания появляется слабость, недомогание. На более поздних стадиях отмечают признаки поражения отдельных органов:

• Пигментация кожных покровов (лицо, передняя часть предплечья, верхняя часть кисти, область пупка, сосков и наружных половых органах). Данный симптом встречается в 90% случаев. Пигментация кожи объясняется отложением гемосидерина, и отчасти меланина. Гемосидерин – темно-желтый пигмент, состоящий из окиси железа. Он образуется после распада гемоглобина и последующего разрушения белка ферритина. При накоплении большого количества гемосидерина кожа принимает бурый или бронзовый оттенок.
• Отсутствие волос на лице и туловище.
• Диспепсический синдром включает в себя несколько симптомов: тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита. Тошнота – неприятное ощущение в области желудка или по ходу пищевода. Тошнота, как правило, сопровождается головокружением, слабостью. Рвота – рефлекторный акт, при котором происходит извержение содержимого желудка через рот. Рвота происходит из-за сильного сокращения мышц брюшного пресса. Диарея – состояние, при котором учащается стул (более 2 раз в сутки). Кал при диарее становится водянистым (жидким).
• Наличие у пациента сахарного диабета. Сахарный диабет — это эндокринное заболевание, при котором происходит стабильное (долговременное) увеличение количества сахара (глюкозы) в крови. Существует множество причин, приводящих к сахарному диабету. Одна из них — это недостаточная секреция инсулина. При гемохроматозе из-за накопления в поджелудочной железе большого количества железа, происходит разрушение нормальных клеток органа. Впоследствии образуется фиброз — нормальные клетки железы заменяются соединительными клетками, её функция снижается (не производит инсулин). Сахарный диабет встречается в 60-80% случаев.
• Гепатомегалия – увеличение размеров печени. В данном случае происходит из-за накопления железа. Встречается в 65-70% случаев.
• Спленомегалия – патологическое увеличение размеров селезенки. Встречается в 50-65% случаев.
• Цирроз печени – это диффузно-прогрессирующие заболевание, при котором здоровые клетки органа заменяются фиброзной тканью. Цирроз печени встречается в 30-50% случаев.
• Артралгия – болезненность в области суставов. Часто при гемохроматозе поражаются межфаланговые суставы 2 и 3 пальцев. Постепенно начинают поражаться другие суставы (локтевые, коленные, плечевые и редко тазобедренные). Среди жалоб отмечается ограничение движений в суставах, а иногда — их деформация. Артралгия встречается в 44% случаев. Рекомендуется консультация ревматолога.
• Сексуальные нарушения. Чаще всего из сексуальных нарушений отмечается импотенция — встречается в 45% случаев. Импотенция – заболевание, при котором мужчина не может совершить нормальный половой акт, или совершает его не в полном объеме. Рекомендуется консультация сексопатолога. У женщин возможна аменорея в 5-15% случаев. Аменорея – отсутствие менструаций в течение 6 или более месяцев. Рекомендуется консультация гинеколога. Редко встречаются такие нарушения, как гипопитуитаризм (недостаток одного или более гипофизарных гормонов), гипогонадизм (недостаточное количество половых гормонов).
• Сердечно-сосудистые патологии (аритмии, кардиомиопатии) встречаются в 20-50% случаев. Аритмия – состояние, при котором происходит нарушение ритма сердца. Кардиомиопатия – заболевания сердца, при котором поражается миокард. В случае появления подобных жалоб рекомендуется получить консультацию кардиолога.

Существует так называемая классическая триада при гемохроматозе. Это: цирроз печени, сахарный диабет и пигментация кожи. Такая триада появляется, как правило, когда концентрация железа достигает 20 грамм, что превышает физиологическую норму в 5 раз.

Течение гемохроматоза

Гемохроматоз — это постоянно прогрессирующее заболевание. Без лечения через некоторое время начинают появляться необратимые изменения и серьезные осложнения.

Диагностика гемохроматоза

Беседа у врача Доктор расспросит вас о жалобах. Особенно углубленно остановится на вопросе — болел ли кто-нибудь из родственников похожим заболеванием.

Осмотр При осмотре врач обратит свое внимание на цвет кожи (наличие пигментации). Также врача будет интересовать отсутствие на лице и туловище волос.

Пальпация (прощупывание) живота Печень при пальпации увеличена, по консистенции слегка твердая, гладкая. Если болезнь уже дошла до стадии цирроза, то печень будет твердая и бугристая на ощупь. Также при пальпации правого подреберья возможна болезненность. При пальпации селезенки обнаруживается ее увеличение (в норме не пальпируется).

Анализы 1. Общий анализ крови при гемохроматозе не показателен (не подтверждает диагноз). Он осуществляется для исключения анемии (снижения количества эритроцитов и гемоглобина).

2. Биохимический анализ крови:

• наблюдается увеличение количества билирубина выше 25 мкмоль на литр;
• увеличение количества АЛАТ выше 50;
• увеличение АСАТ выше 47;
• в случае наличия сахарного диабета повышение количества глюкозы в крови выше 5.8.

3. Динамические пробы для изучения метаболизма железа. Пробы проводятся с помощью принятия препарата дефероксамина. В случае позитивного теста (наличие заболевания) наблюдается выделение метаболитов железа с мочой (сидерурия).

Существует пошаговая схема диагностики гемохроматоза:

1. Первый шаг Проводят тест на концентрацию трансферина (белок переносчик железа). Специфичность (возможность подтвердить диагноз) данного теста — 85%. Если концентрация трансферина выше 45% (в норме 16-44%), то переходят ко второму шагу.

2. Второй шаг Тест на дозирование ферритина. Если у женщины в преклимактерический период (до начала менопаузы) ферритин выше 200, тест считается положительным. В норме ферритин должен быть не выше 200. Если у женщины в период менопаузы ферритин выше 300, то тест считается положительным. Если ферритин у мужчин выше 300 — тест тоже положительный. В норме ферритин у мужчин не превышает 300. Если тест — положительный, переходят к третьему шагу.

3. Третий шаг также называется шагом, подтверждающим болезнь (гемохроматоз). Флеботомия (кровопускание) – лечебно-диагностическое мероприятие, при котором происходит извлечение определенного количества крови. Метод диагностики называется непрямая количественная флеботомия

. Он состоит в удалении 3 граммов железа. Проводят еженедельное кровопускание. 500 миллилитров крови содержит 200 миллиграмм железа. Если после удаления 3 г железа из организма пациенту становится лучше, диагноз окончательно подтверждается.

Также применяется генетический анализ

по выявлению мутантного гена.

Часто применяют биопсию печени

(взятие кусочка ткани для исследования). Биопсия проводится с помощью специальной тонкой иглы. Часто биопсию проводят под контролем аппарата УЗИ.

Биопсия печени на данный момент является самым информативным методом для прогнозирования заболевания. Железо определяют с помощью специальной окраски по Пересу. После окраски определяют количество железа в ткани печени: чем оно выше, тем хуже прогноз. В норме количество железа, содержащееся в высушенной ткани печени, не превышает 1800 мкг на 1 г. При гемохроматозе эта цифра выше 10000 мкг на 1 г высушенной печени.

Анализ ДНК

позволяет определить генотип (наследственная конституция организма). Чаще всего определяются гетерозиготные генотипы C28Y/C28Y или H63D/H63D.

Осложнения гемохроматоза

• Развитие печеночной недостаточности с циррозом печени. Цирроз – замена нормальной ткани печени на фиброзную соединительную ткань. Опасность цирроза состоит в том, что печень уже не может выполнять свои функции в полной мере. Нарушаются функции дезинтоксикации, синтеза различных белков и факторов свертывания.
• Сепсис – тяжелое осложнение, при котором бактерии и токсины попадают в кровь. При сепсисе возникает тяжелая интоксикация и значительное ухудшение состояния больного. Сепсис опасен еще и тем, что инфекция распространяется во все органы и системы.
• Гипогонадизм – заболевание, при котором происходит снижение выработки гонад (половых гормонов). Гипогонадизм приводит ко многим сексуальным нарушениям (импотенция, бесплодие). В данном случае гипогонадизм появляется из-за нарушений секреции гормонов гипофиза.
• Артропатия (болезнь суставов) – комплекс заболеваний, связанных с нарушением метаболизма в суставе.
• Различные дисфункции щитовидной железы. Чаще всего развивается гипофункция щитовидной железы. Это приводит к нарушению метаболизма белков и углеводов.

Лечение гемохроматоза

Лечение следует осуществлять под строгим контролем гастроэнтеролога!

Диета Основное правило в питании — это исключение продуктов, содержащих железо, а также веществ, которые увеличивают всасывание данного микроэлемента.

Продукты, которые нужно исключить из рациона:

• Алкоголь необходимо строго исключить, поскольку он повышает всасывание железа, а также является ядовитым веществом для печени.
• Исключить курение, а также случаи пассивного курения (нахождение долгое время рядом с людьми, которые курят). Курение само по себе нарушает метаболизм, что значительно осложняет заболевание.
• Следует избегать чрезмерного употребления мучных продуктов, особенно черного хлеба.
• Ограничение употребления мясных продуктов (полное исключение не обязательно).
• Исключение из рациона почек, печени.
• Ограничение продуктов, содержавших большое количество витамина С. Аскорбиновая кислота значительно усиливает всасывание железа. Также не следует употреблять медикаменты, в состав которых входит витамин С.
• Следует исключить морские продукты, особенно крабы, омары, креветки и различные морские водоросли.

Рекомендуется:

употреблять черный чай и некрепкий кофе. В состав этих напитков входят вещества (танины), замедляющие усвоение железа.

В остальном особенных ограничений и правил в приготовлении пищи не требуется.

Витаминотерапия В начале лечения рекомендуется назначение витаминов группы В, витамина Е и фолиевой кислоты. Эти витамины усиливают выделение железа из организма. Кроме того, витамин Е — сильный антиоксидант. Он необходим, т.к. избыток железа в организме приводит к его окислению с выделением большого количества свободных радикалов.

Флеботомия На сегодняшний день существует только один эффективный немедикаментозный способ лечения гемохроматоза — флеботомия (кровопускание). Это лечебное мероприятие, которое состоит в извлечении некоторого количества крови из организма. Кровопускание производят путём прокола вены и последующего слива крови (метод фактически ничем не отличается от донорства крови). После этого кровь обрабатывается. Такую кровь не используют как донорскую.

Флеботомию проводят в амбулаторных условиях. Еженедельно сливая примерно 500 миллилитров крови. Данные процедуры проводят в течение 2-3 лет, пока уровень ферритина не упадет до 50.

Параллельно в динамике отслеживают содержание гемоглобина. Периодически определяют концентрацию сывороточного ферритина (один раз в три месяца при выраженной, и один раз в месяц при умеренной перегрузке).

Потом переходят на т.н. программу поддержания концентрации ферритина на вышеуказанном уровне. Это также осуществляется с помощью флеботомии, но процедуры проводятся значительно реже. Количество процедур подбирается строго индивидуально.

Медикаментозное лечение Лечение производится хелаторами (химические вещества, выводящие железо из организма). Применяют дефероксамин (десферал) — 1 грамм в сутки внутримышечно. Лечение этим препаратом недостаточно эффективно. При длительном применении возможно осложнение в виде помутнения хрусталика.

Прогноз при гемохроматозе

В течение 10 лет 80% пациентов остаются живыми. И только 50-70% больных остаются живыми в течение 20 лет после начала заболевания. Чем выше уровень железа в организме, тем хуже прогноз заболевания.

Профилактика гемохроматоза

• Семейная анкета. Все члены семьи должны быть обследованы на концентрацию трансферина и ферритина. Если тесты дали положительные результаты, проводят биопсию печени.
• Строгий запрет на употребление алкоголя.

Наследственная природа гемохроматоза

Наследственный гемохроматоз – аутосомно-рецессивное заболевание. Это означает, что у ребенка есть вероятность развития гемохроматоза, только если у обоих его родителей был ген этой болезни. В отличие от этого типа наследования, при аутосомно-доминантых болезнях ребенок может унаследовать болезнь даже от одного из родителей.

Человеческое тело состоит из триллионов клеток. Внутри каждой клетки имеется ядро, содержащее наш генетический материал – хромосомы. У каждого человека есть 23 пары хромосом – всего 46 хромосом. Этот материал мы наследуем от обоих наших родителей. Хромосомы содержат ДНК, которые кодируют все наши обменные процессы, внешний облик, рост, цвет глаз и волос, интеллект и другие особенности. Дефекты в ДНК, называемые мутациями, могут приводить к болезни, причем они «запоминаются» на уровне молекул и передаются новым поколениям – в этом и заключается природа генетических болезней.

Существует два основных типа мутаций, связанных с наследственным гемохроматозом – C282Y и H63D. Числа 282 и 63 обозначают расположение дефектов в HFE-гене, которой находится в 6-й хромосоме.

Люди, которые наследуют две мутации C282Y от каждого из родителей, имеют очень высокий шанс развития гемохроматоза. По сути, такие люди составляют 95% всех больных наследственным гемохроматозом. Пациенты, которые унаследовали одну мутацию C282Y от одного родителя и одну мутацию H63D от другого родителя, составляют еще 3% больных гемохроматозом.

Симптомы наследственного гемохроматоза

На ранней стадии болезни у больных нет никаких симптомов, которые позволяют заподозрить гемохроматоз и пройти анализ ДНК. Позднее можно выявить высокий уровень сывороточного железа крови, который обнаруживается случайно, при анализах по другому поводу.

У мужчин симптомы гемохроматоза могут не проявляться до 40-50 лет. У женщин первые симптомы могут проявляться на 10, а то и на 15-20 лет позднее, чем у мужчин.

Отложения железа в коже вызывают потемнение кожных покровов, на которое иногда просто не обращают внимания. Отложения железа в гипофизе и яичках вызывают «усыхание» яичек и импотенцию. Железо в поджелудочной железе вызывает снижение выработки инсулина и сахарный диабет. Отложения в сердечной мышце приводят к сердечной недостаточности и аритмии. Поражение печени вызывает рубцовые изменения (цирроз) и повышенный риск развития рака печени. Железо в суставах вызывает болезненность при движениях и ограничение подвижности.

Диагностика гемохроматоза

Как уже говорилось, у большинства больных подозрительное повышение уровня железа в крови обнаруживается случайно. У некоторых больных сначала выявляется повышенный уровень ферментов печени, что в дальнейшем приводит к диагнозу гемохроматоз. Гораздо проще, когда больные знают о гемохроматозе у родителей, поэтому приходят на обследование по этому поводу сами.

Анализы крови.

Есть несколько анализов крови, которые отражают содержание железа в организме: уровень ферритина, содержание сывороточного железа, максимальная железосвязывающая способность (TIBC) и насыщение трансферрина.

Ферритин – это протеин крови, уровень которого коррелирует с количеством железа, запасенного в организме. Уровень ферритина обычно низкий у пациентов с железодефицитной анемией (ЖДА), но он повышен у больных гемохроматозом. Уровень ферритина также повышается при некоторых инфекциях (вирусный гепатит) и других воспалительных процессах, поэтому одного этого показателя мало для точного диагноза.

Анализы на содержание сывороточного железа и насыщение трансферрина делают одновременно. Сывороточное железо отражает количество железа в жидкой части (сыворотке) крови. Связывающая способность показывает общее количество железа, которое может связать сывороточный трансферрин – белок, переносящий молекулы железа в разные части тела.

Насыщение трансферрина – это число, получаемое при делении содержания сывороточного железа на максимальную железосвязывающую способность крови. Этот показатель говорит о том, какой процент трансферрина задействован в транспорте железа. У здорового человека насыщение трансферрина находится в пределах 20-50%. У пациентов с ЖДА этот показатель аномально низкий, а при наследственном гемохроматозе – очень высокий (то есть, большая часть трансферрина «занята» транспортировкой запасов железа).

Уровень сывороточного железа может повышаться в течения дня, обычно после еды. Поэтому анализы крови должны проводиться утром, на голодный желудок.

Биопсия печени.

Наиболее точный тест на гемохроматоз – это измерение содержания железа в тканях печени. Для этого теста необходимо провести биопсию – взять небольшой фрагмент печени больного. Обычно эту процедуру делают при помощи специальной длинной иглы. Больному делают анестезию, а затем вводят иглу через кожу в печень, контролируя эту процедуру при помощи аппарата УЗИ. Ткань, полученную при биопсии, изучают в лаборатории на признаки воспаления печени, цирроза (необратимого рубцевания), и проверяют содержание железа.

Биопсия печени при гемохроматозе имеет также прогностическую ценность, поскольку определяет степень необратимого рубцевания печени. Больные с гемохроматозом при сравнительно хороших результатах биопсии имеют нормальную продолжительность жизни (при условии адекватного лечения). Пациенты, у которых гемохроматоз уже вызвал цирроз печени, живут намного меньше.

Более того, у больных с циррозом резко возрастает риск рака печени (гепатоцеллюлярная карцинома), который способен убить человека гораздо раньше, чем это сделал бы цирроз. Когда печень уже поражена, этот риск остается высоким, даже если гемохроматоз активно лечить.

Генетические анализы.

Ген, отвечающий за наследственный гемохроматоз, был открыт еще в 1996 году. Ген этот получил аббревиатуру HFE. Наследственный гемохроматоз у большинства больных ассоциируется с мутациями C282Y и H63D в этом гене.

Чаще всего (95%) больные гемохроматозом имеют две мутации C282Y, унаследованные от обоих родителей. В то же время, не все люди с такой генетикой страдают накоплением железа в организме. Исследования показали, что только 50% людей с двойной мутацией C282Y болеют гемохроматозом и его осложнениями. То есть, положительный генетический тест – это еще не приговор.

Комбинированная мутация C282Y/H63D возникает у детей, унаследовавших мутацию C282Y от одного, а H63D от другого родителя. В большинстве случаев такие люди имеют нормальный уровень железа, но у некоторых возникает перегрузка железом легкой или средней тяжести.

Если ребенок унаследовал только один дефект C282Y от одного из родителей, а второй ген HFE нормальный, то у него не возникнут симптомы перегрузки железом. Но такой человек становится носителем болезни. Если оба родителя имеют такой дефект, то у каждого их ребенка 25% будет вероятность развития гемохроматоза.

Рекомендуемый в США алгоритм диагностики наследственного гемохроматоза:

Показания для биопсии печени.

Не все пациенты с гемохроматозом нуждаются в проведении биопсии печени. Цель печеночной биопсии – выявить больных с циррозом, а также исключить другие заболевания печени (пациенты с циррозом часто страдают раком печени).

У молодых людей до 40 лет, носителей двух мутаций C282Y, с нормальными показателями ферментов печени и уровнем сывороточного ферритина менее 1000 нг/мл риск цирроза очень мал. Ввиду этого, американские эксперты рекомендуют лечить их терапевтической флеботомией без проведения биопсии печени. У таких больных отличный прогноз при адекватном лечении.

Пациенты старше 40 лет с повышенным уровнем печеночных ферментов и сывороточным ферритином более 1000 нг/мл имеют серьезный риск цирроза печени. Врач может порекомендовать биопсию печени, если эта процедура безопасна для больного. Прогноз зависит от результатов биопсии.

Лечение наследственного гемохроматоза

Наиболее эффективным лечением гемохроматоза является флеботомия (кровопускание) – регулярное удаление части крови из вен на руках. Для лечения обычно достаточно брать одну единицу крови, или 450-500 мл, каждые 7-14 дней (в одной единице крови содержится около 250 мг железа).

При этом каждые 2-3 месяца рекомендуется проверять уровень сывороточного ферритина и насыщение трансферрина. Как только уровень ферритина упадет ниже 50 нг/мл при насыщении трансферрина ниже 50%, частоту кровопусканий уменьшают до 1 процедуры в 2-3 месяца.

Преимущества терапевтической флеботомии при гемохроматозе:

Ранняя диагностика рака печени у больных гемохроматозом.

Рак печени (гепатома или гепатоцеллюлярная карцинома) возникает преимущественно у больных с циррозом печени. Таким образом, пациенты с гемохроматозом и циррозом должны проходить регулярные ультразвуковые исследования (УЗИ) и сдавать анализы крови на альфа-фетопротеин (белок, вырабатываемый опухолью). Эти тесты должны проводиться каждые полгода.

Исследование метаболизма железа проводится для выявления лабораторных признаков перегрузки железом и включает в себя определение содержания железа , ферритина и трансферрина сыворотки крови, общей железосвязывающей способности сыворотки и расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом. Также проводится десфераловый тест.

При наследственном гемохроматозе содержание железа и ферритина сыворотки повышается. Показатели общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина снижаются. Примерно у 10-15% гомозиготных пациентов показатели обмена железа в сыворотке крови находятся в пределах нормы.

Определение содержания железа в сыворотке крови.

Определение сывороточного железа может применяться в качестве скринингового метода.

Содержание сывороточного железа в норме составляет: 0,65-1,75 мкг/л (8,95 — 30,43 мкмоль/л) для мужчин; 0,50-1,70 мкг/л (11,64 — 30,43 мкмоль/л) — для женщин. В группе риска по развитию симптомов наследственного гемохроматоза находятся пациенты, содержание сывороточного железа которых значительно превышает 1,7 мкг/л (30,4 мкмоль/л).

При гемохроматозе содержание железа сыворотки крови увеличивается до 54-72 мкмоль/л.

Концентрация железа в сыворотке крови может также повышаться при таких заболеваниях и патологических состояниях, как чрезмерная резорбция железа избыточное внутривенное и внутримышечное введение препаратов железа; частые переливаниях крови острое отравлении препаратами железа; гемолитическая анемия; гипопластическая и апластическая анемия; талассемия; В ₁₂ и фолиеводефицитная анемии; свинцовая интоксикация; болезни печени (острый гепатит, острый некроз печени) хронический холецистит; применение пероральных контрацептивов.

Определение содержания ферритина в сыворотке крови.

Содержание ферритина в сыворотке представляет собой показатель запасов железа в организме независимо от того, уменьшены они или увеличены. Поэтому определение ферритина служит также неинвазивным тестом при скрининге на ранних стадиях болезни. Его уровень изменяется до появления каких-либо морфологических признаков повреждения печени.

Референтные значения сывороточного ферритина составляют: 80-200 мкг/ л для мужчин; 40-80 мкг/л для женщин. Повышение этого показателя более 200 мкг/л у женщин репродуктивного возраста; выше 300 мкг/л у женщин в постменопаузе; выше 400 мкг/л у мужчин свидетельствует о гемохроматозе. Содержание ферритина >1000мкг/л может быть признаком поражения печени вследствие фиброза или цирроза печени .

Повышение содержания ферритина в сыворотке крови может также наблюдаться при таких состояниях, как: гепатоцеллюлярная патология (например, гепатиты); острый миелобластный и лимфобластный лейкоз; лимфогранулематоз; ревматизм; хронические инфекции мочевых путей; парентеральное лечение препаратами железа; гемотрансфузии.

Определение содержания трансферрина в сыворотке крови.

Содержание трансферрина в сыворотке крови у здоровых людей составляет: у мужчин — 2,15-3,65 г/л; у женщин — 2,5-3,8 г/л. При гемохроматозе этот показатель снижается.

Уменьшение уровня трансферрина может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и о любом нарушении, связанном с воспалением или некрозом хроническом воспалении или злокачественной опухоли, особенно нижних отделов кишечника; о нефротическом синдроме; наследственной атрансферринемии; множественной миеломе.

• Определение расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).Коэффициент насыщения трансферрина железом является расчётной величиной [НТЖ=(железо сыворотки/ общая железосвязывающая способность сыворотки х100%].
• Десфераловый тест.Это исследование позволяет подтвердить наличие перегрузки железом.

Что такое гемохроматоз?

Первое описание болезни было составлено Жаном Труазье в 1871 г. Им были охарактеризованы основные симптомы гемохроматоза. Имя парижского доктора носит одно из альтернативных названий патологии — синдром Труазье – Ано – Шоффара. Термин «гемохроматоз» был введен позднее, в 1889 г. немецким патологоанатомом Фридрихом Реклингхаузеном.

Научное название патология получила из-за основного морфологического признака — гемосидероза, т. е. накопления гемосидерина (пигмента, состоящего из оксида железа) в тканях. Пострадавшие органы при этом окрашиваются в ржаво-бурый или коричневый цвет. По этой причине болезнь иногда называется бронзовым диабетом, пигментным циррозом или сидерофилией.

Основные отложения железа при гемохроматозе встречаются в:

Врожденная природа большинства случаев гемохроматоза была доказана в 1976 г. Однако точное определение гена, ответственного за развитие заболевания, произошло в 1996 г. В дальнейшем были открыты дополнительные гены, мутации в которых приводят к нетрадиционным вариантам патологии.

Генетические исследования показали, что чаще всего мутации встречаются у людей ирландского, британского (из-за чего западные доктора иногда называют гемохроматоз «кельтской болезнью») и скандинавского происхождения. Среди них 10% людей являются носителями поврежденного гена, у 1% развивается патология. У мужчин заболевание проявляется в 24 раза чаще, чем у женщин. Прогноз жизни зависит от типа и течения заболевания; в среднем без лечения смерть наступает через 4–5 лет после проявления симптомов.

Этиология болезни

Причины развития гемохроматоза зависят от его типа. Классифицируется патология следующим образом:

1. Классический гемохроматоз — в этом случае накопление железа занимает долгие годы, симптомы патологии проявляются в 40–60 лет;
2. Ювенильный гемохроматоз — вызывается мутацией гемоювелина и проявляется в молодом возрасте;
3. Гемохроматоз, вызываемый мутацией в трансферриновом рецепторе-2;
4. Африканский гемохроматоз — причиной является мутация ферропортина. Аутосомно-доминантный тип патологии — передается ребенку, даже если мутация есть только у одного из родителей.

Таким образом, наиболее часто встречающийся фактор развития болезни — мутация того или иного гена, отвечающего за обмен железа в организме. Наследственный фактор играет роль и в случае приобретенного заболевания, однако основными причинами в таком случае считаются:

Для определения точной причины проводится диагностика, в т. ч. генетическое тестирование близких родственников.

Симптомы гемохроматоза

Классический гемохроматоз проявляется в зрелом возрасте, когда содержание железа в организме достигает 20 и более грамм (при норме, равной 3–4 г). В течение жизни заболевание проходит три стадии развития:

В прошлом диагностировать заболевание можно было только на основании тяжести симптомов; сегодня гемохроматоз определяется заблаговременно, благодаря доступным анализам крови.

Общие признаки гемохроматоза — слабость, утомляемость, снижение массы тела, боль под ребрами и в суставах, понижение АД — характерны на всем течении болезни. Наиболее ярко об избытке железа свидетельствует пигментация кожи — она приобретает бронзовый оттенок. Другие симптомы зависят от того, какой орган поражается микроэлементом:

Накопление железа в иммунных клетках приводит к ослаблению их защитной функции и, как следствие, частым бактериальным инфекциям.

Методы диагностики заболевания

Диагностика гемохроматоза включает в себя:

Целью диагностики является дифференцирование гемохроматоза от гематологических патологий и заболеваний печени. Для этого применяются, в первую очередь, анализы крови, позволяющие определить:

Также проводится:

Для того, чтобы дифференцировать первичный гемохроматоз от вторичного, собирается семейный анамнез и проводится генетический скрининг, обнаруживающий дефектный ген.

Лечение гемохроматоза

Лечение заболевания назначается только при проявлении ярко выраженных симптомов и ухудшении самочувствия пациента; в стадии бессимптомного течения гемохроматоза достаточно соблюдения мер профилактики и регулярной сдачи анализов крови.

Основным методом лечения заболевания является регулярная флеботомия (кровопускание). Проводится процедура 1–2 раза в неделю до тех пор, пока содержание железа в крови не опустится до нормального уровня. Затем кровь удаляется реже, раз в 2–4 месяца, чтобы не допустить повторного избытка микроэлемента. Пускать кровь при первичном гемохроматозе придется всю жизнь.

Могут назначаться медикаменты, связывающие железо и ускоряющие его выведение из организма. В основном используется 10% раствор дефероксамина, который вводится внутримышечно или через капельницу.

В запущенных случаях гемохроматоза осуществляется симптоматическое лечение сопутствующих заболеваний.

Профилактика

Основой профилактики проявления болезни является соблюдение строгой диеты, состоящей из богатых белками продуктов с минимальным содержанием железа. Исключить необходимо красную рыбу и мясо, яйца, яблоки, зелень, морепродукты. Также нужно снизить потребление витамина C. Воздержание от алкоголя требуется, если из-за патологии была повреждена печень. Полезным будет чай — содержащийся в нем танин уменьшает всасываемость железа в тонком кишечнике.

Возможные осложнения

При отсутствии адекватного лечения могут проявиться различные осложнения. В зависимости от наиболее поврежденного органа это:

А в видео мы увидим основную информацию об избытке железа. Причины развития, признаки болезни, способы лечения и диагностику.

Железо, будучи одним из самых полезных микроэлементов в нормальных условиях, в избытке оказывает токсическое воздействие практически на все структуры в организме человека. При обнаружении гемохроматоза необходимо заняться его правильным лечением, так как без этого он быстро приводит к смерти. Важно также проверить близких родственников, если встречена первичная форма заболевания.

Что это такое?

Что такое гемохроматоз? Это тяжелая патология, которую еще называют бронзовым диабетом, пигментным циррозом из-за специфической клинической картины, характеризуемой пигментацией кожи и внутренних органов. Болезнь относится к полусистематическим заболеваниям генетического типа, вызванной мутацией гена HFE. Заболевание чаще связано с передающейся мутацией гена HFE в 6-й хромосоме, поэтому его называют наследственный гемохроматоз.

Идиопатический гемохроматоз проявляется нарушением процесса метаболизма железа на фоне генной мутации, в результате чего происходит всасывание вещества в кишечники с дальнейшим его скоплением в других органах (сердце, гипофизе, печени, суставах, поджелудочной), в тканях. На фоне происходящего процесса развивается полиоргнанная недостаточность. Болезнь всегда сопровождается циррозом, сахарным диабетом и пигментацией дермы.

Распространенность

Среди генетических патологий наследственный гемохроматоз — одной из самых распространенных. Максимальное количество случаев зафиксировано на территории северной Европы. За появление заболевания отвечает специфичный мутированный гемохроматозный ген, который присутствует в ДНК 5% человек на Земле, но болезнь развивается только у 0.3% населения. Распространенность среди мужчин выше в 10 раз, чем у женщин. У 70% больных первые симптомы проявляются в 40-60 лет.

Формы и стадии гемохроматоза

Согласно этиологическим факторам различают:

• Первичный гемохроматоз, то есть наследственный тип. Первичная форма связана с врожденным сбоем в работе ферментных систем, который провоцирует скопление железа на внутренних органах, что вызывает мутация гена в 6-й хромосоме ДНК. Различают 4 подформы наследственного заболевания, которые отличаются по степени тяжести и локализации:

1. аутосомно-рецессивный, HFE-ассоциированный (развивается у 95% пациентов);
2. ювенильный;
3. врожденный HFE-неассоциированный;
4. аутосомно-доминантный.

• Вторичный недуг, то есть приобретенный генерализованный гемосидероз. Появляется заболевание вследствие поражения другим тяжелым заболеванием. Приобретенная ферментная недостаточность, ускоряющая накопление железа, бывает:

1. посттрансфузионной;
2. алиментарной;
3. метаболической;
4. неонатальной;
5. смешанной.

Согласно характеру протекания процесса, различают 3 стадии врожденной и вторичной болезни:

• I – легкая, без нагрузки, то есть обмен железа нарушен, но его концентрация не превышает нормы;
• II – среднетяжелая, с перегрузкой, но бессимптомная;
• III – с интенсивной симптоматикой: пигментацией, дисфункцией сердца, почек, печени, поджелудочной и т. п.

Причины и патогенез

Существует ряд причин, которые провоцируют развитие гемохроматоза:

1. Плохая наследственность – причина идиопатической формы гемохроматоза. Развивается недуг из-за перерождения гена, корректирующего обменные процессы с участием железа. Такая болезнь, как мутация гена HFE, наследуется.
2. Другие патологии, такие как цирроз, нелеченные более полугода гепатиты В и С, порфирия, злокачественные опухоли в печеночных тканях или кроветворной системы.
3. Сосудистые операции, связанные с портокавальным шунтированием в портальной вене.
4. Накопление жира в паренхиме «фильтра», не связанное с интоксикацией алкоголем.
5. Закупорка главного канала поджелудочной железы.
6. Введение специфичных внутривенных препаратов, которые провоцируют увеличение концентрации железа.
7. Переливание. Чужие организму эритроциты разрушаются быстрее собственных. В результате их гибели образуется железо.
8. Постоянный гемодиализ.
9. Болезни, связанные с увеличением гемоглобина. При его разрушении образуется большое количество метаболитов и железа.

Все пункты, кроме первого, провоцируют развитие вторичной патологии.

При гемохроматозном изменении происходит избыточное накопление железа в тканях органов, которое начинает их постепенно разрушать. В месте поражения начинается воспалительный процесс. Местный иммунитет с целью подавления очага активизирует процесс рубцевания фибрином. В результате развивается фиброз пораженного органа и его недостаточность. Первой страдает печень, которая впоследствии поражается циррозом.

Симптомы и течение

Первичный гемохроматоз на начальных стадиях себя не проявляет. Возможно развитие общей ослабленности и недомогания. По мере развития болезни появляются симптомы нарушения работы других органов, выраженные:

• пигментацией дермы в лицевой части, спереди предплечья, сверху кисти, около пупка, сосков и гениталий, которая связана с отложением гемосидерина и небольшого количества меланина;
• отсутствием оволосения лицевой части и туловища;
• нелокализованными болями в животе различной силы;
• желудочно-кишечными расстройствами, включая подташнивание со рвотой, диареей, отсутствием аппетита;
• головокружениями;
• ограничением двигательной способности суставов из-за их повреждения и деформации.

Самым распространенным симптомокомплексом при гемохроматозном изменении являются симптомы циррозного поражения паренхимы, сахарного диабета на фоне сильной пигментации дермы. Симптомы проявляются, когда уровень железа превышает 20 г, что в 5 раз выше физиологической нормы.

Течение недуга отличается постоянным прогрессированием. При отсутствии терапии незамедлительно появляются симптомы необратимых изменений и тяжелых осложнений, грозящих смертью.

Осложнения и последствия

По мере прогрессирования болезни развиваются следующие осложнения:

1. Печеночная дисфункция, когда не выполняются основные функции.
2. Любые нарушения сердечного ритма и застойная сердечная дисфункция.
3. Инфекционные осложнения разного характера.
4. Инфаркт миокарда.
5. Кровотечения из варикозных вен, чаще в пищеводе и ЖКТ.
6. Диабетическая и печеночная комы при прогрессировании диабета и цирроза, соответственно.
7. Развитие опухолей, чаще в печеночных тканях.
8. Сахарный диабет, который развивается в 75% случаев.
9. Гепатомегалия, когда печень увеличивается в размере.
10. Спленомегалия – увеличение объемов селезенки.
11. Диффузно-прогрессирующий циррозное поражение паренхимы.
12. Артралгия, когда сильно болят суставы. Особенно страдают межфаланговые суставы на втором и третьем пальцах рук.
13. Сексуальные нарушения, такие как импотенция (у мужчин). У женщин развивается аменорея, как следствие, снижение либидо.
14. Поражения гипофиза и, связанная с этим, гормональная недостаточность.

Диагностика

Так как гемохроматоз провоцирует разные заболевания, клиническая картина может различаться. Следовательно, диагностировать патологию способны разные специалисты, такие как:

• гастроэнтеролог;
• кардиолог;
• эндокринолог;
• гинеколог;
• уролог;
• ревматолог;
• дерматолог.

Но все врачи применят единый подход в диагностировании патологического состояния, вне зависимости от причины и клинической картины. После визуального осмотра и оценки жалоб больного назначается комплекс сложных лабораторно-инструментальных исследований для уточнения диагноза и определения степени тяжести повреждений организма.

Диагностика направлена на выявление самого недуга специфическими методами, так как стандартный перечень анализов — неинформативен. На сегодняшний день предлагается пошаговая схема диагностирования патологического состояния, включающая следующие этапы:

1. Определение уровня трансферрина – специфичного белка, участвующего в переносе железа по организму. Норма – не более 44%.
2. Расчет ферритина. Норма вещества у женщин в период вне и после менопаузы составляет 200 и 300 единиц, соответственно.
3. Диагностическое кровопускание. Суть метода – извлечение небольшого количества крови с подсчетом железа в сыворотке. Обычно больному становится лучше, когда уровень железа в общем кровотоке падает на 3 грамма.

Лабораторные методы

Клинические анализы, необходимые для диагностирования заболевания, основаны на определении уровня самого железа и веществ, участвующих в его метаболизме и переносе по организму. Применяются такие лабораторные методы диагностики, как:

• специфичный анализ на концентрацию железа, ферритина, трансферрина;
• положительная десфераловая проба – исследования мочи с подсчетом выводимого железа;
• оценка падения общего железосвязывающего свойства крови.

Для подтверждения диагноза проводится пункционная биопсия печени или дермы с последующим исследованием на наличие/отсутствие отложений гемосидерина. Наследственная форма недуга определяется на основании данных, полученный при молекулярно-генетическом исследовании.

Чтобы оценить степень тяжести повреждения других органов и определения прогноза проводятся:

• печеночные пробы;
• анализы биологических жидкостей на сахар и гликозилированный гемоглобин.

Инструментальные методики

Дополнительно к клиническим исследованиям биологических жидкостей больного проводится инструментальное обследование, которое позволяет получить более точную картину по течению, распространенности патологического процесса, и определить нанесенный ущерб организму. Для этого назначаются:

• рентген суставов;
• УЗИ брюшины;
• ЭКГ, ЭхоКГ;
• МРТ, КТ печени.

Лечение

Терапевтическая схема подбирается индивидуально и зависит от особенностей клинической картины, результатов диагностики и выявленных осложнений. Лечение – комплексное, длительное. Лечит патологию гастроэнтеролог.

Диета

Принцип диетотерапии – полное исключение пищи, обогащенной железом и веществами, способствующими повышению всасывания этого микроэлемента. Следовательно, запрещены следующие продукты:

• алкоголь, который может привести к интоксикации и развитию проблем с печенью;
• хлебобулочные и другие мучные изделия, в частности, черный хлеб;
• блюда из почек, печени;
• морские продукты, в частности, креветки, омары, крабы, водоросли.

Следует ограничить содержание в меню таких продуктов, как:

• мясо и субпродуктов из него;
• продуктов, обогащенных витамином С.

Разрешается употребление некрепкого кофе и черного чая, так как содержащиеся в этих напитках танины замедляют всасывание и накопление железа. Поэтому их можно употреблять в неограниченном количестве.

Других требований и ограничений относительно термообработки пищи во время диеты не предъявляется.

Витаминотерапия

На первых стадиях развития болезни лечение основано на назначении ударного курса с применением препаратов, содержащих в составе витамины группы В, Е и фолиевую кислоту. Эти микроэлементы способствуют ускорению выведения железа. Дополнительно витамин Е оказывает мощный антиоксидантный эффект, благодаря которому снижается число свободных радикалов, выделяемых на фоне окисления скопленного железа.

Флеботомия

Этим термином называется кровопускание. Методика является немедикаментозной, но эффективной. Суть флеботомии – извлечение железа из крови пациента. Лечат патологию кровопусканием следующим способом:

1. Делается прокол вены.
2. Сливается небольшой объем крови. Процедура не отличается от донорской сдачи плазмы.
3. Обработка выделенной сыворотки специальными препаратами.

Процедура проводится в амбулатории, еженедельно. Сливается таким способом 500 мл кровяной сыворотки. Длительность кровопускания — 2-3 года или до снижения концентрации ферритина до 50 единиц. Одновременно отслеживание динамика концентрации гемоглобина. Количество процедур подбирается строго индивидуально.

После раз в 3 месяца или раз в месяц проводится контроль сывороточного ферритина. Если его уровень стабилен, предпринимаются меры по поддержанию тем же методом флеботомии.

Цитоферез

Более современным методом является цитоферез. Суть методики – пропускание крови по замкнутому циклу. При этом производится очистка сыворотки с частичным забором ее клеточной составляющей без влияния на плазму. После чистки кровь возвращается в родное русло. Среднее количество процедур – 10, которые проводятся одним циклом.

Медикаменты

Основные медпрепараты, которыми лечат недуг – хелаторы. Их действие направлено на ускорение процесса выведения железа из организма. К этой группе лекарств относится «Дефероксамин», который вводится внутримышечно в количестве 1 г/сут. Но лечение этим медикаментом — малоэффективное. При длительной терапии развивается осложнение – мутнеет хрусталик глаза.

Хирургия

Показаниями к проведению операции являются:

• прогрессирующий цирроз, при котором назначается трансплантация печени;
• выраженный реактивный артрит, который лечат хирургической пластикой суставов.

Операция может потребоваться, когда гемохроматоз осложняется разрастанием злокачественной гепатоцеллюлярной опухоли в печеночных тканях.

Прогноз и профилактика

Современные методы лечения и подходы способствуют продлению жизни больного прогрессирующим гемохроматозом на десятки лет. Если гемохроматоз не лечат средняя выживаемость после диагностики составляет 4,5 года. При осложненном течении недуга с развитием цирроза, устойчивой дисфункции сердечной мышцы, прогноз – неблагоприятный, вне зависимости от методов лечения.

Если имеются подозрения на развитие первичной формы недуга, профилактические меры заключаются в следующем:

• проведение семейного скрининга;
• ранняя диагностика и начало лечения;
• постоянный прием железосвязывающих препаратов под контролем врача.

Предотвратить заболевание во вторичной форме можно:

• соблюдением рационального и полноценного питания;
• контролированным приемом железосодержащих препаратов;
• проведением переливаний крови (по необходимости);
• отказом от спирта в любом виде, курения;
• строгим наблюдением за пациентами, особенно при развитии болезней печени и крови.